Кислородно-голодные опухолевые клетки обладают преимуществом выживания, которое способствует распространению рака

Опухолевые клетки с кислородным голодом имеют преимущество в выживании, которое способствует распространению рака
                Зеленые клетки — это гипоксические клетки, которые постоянно помечены, поэтому за ними можно следить в течение всего метастатического процесса. Эритроциты не испытывали гипоксии. Предоставлено: Ю Чжун Шин.

Используя клетки рака молочной железы человека и мышиных моделей рака молочной железы, исследователи из Онкологического центра Джона Хопкинса Киммела говорят, что у них есть новые существенные доказательства того, что опухолевые клетки, подвергающиеся воздействию кислорода, имеют преимущество, когда дело доходит до вторжения и выживания в кровотоке.
                                                                                       

Эксперименты по картированию «судьбы» клеток в двух- и трехмерных лабораторных тканевых системах и на живых животных, в частности, показали, что клетки первичного рака, подверженного воздействию низких уровней кислорода или гипоксии, имеют в четыре раза больше большая вероятность стать жизнеспособными циркулирующими опухолевыми клетками и, вероятно, распространиться на отдаленные ткани — чем те, которые находятся в нормальных кислородных условиях.

Результаты были описаны 24 октября в журнале Nature Communications.

«Наши результаты также показывают, что у этих постгипоксических клеток вероятность образования метастазов в легких в шесть раз выше, что свидетельствует о том, что кислородное голодание усиливает их метастатические способности», — говорит руководитель исследования Даниэль Гилкс, кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии и Исследователь программы по лечению рака молочной железы и яичников в Онкологическом центре имени Джона Хопкинса Киммела.

Гилкс и ее команда также определили паттерн генетической экспрессии в постгипоксических клетках, который, по-видимому, помогает клеткам пережить окислительный стресс, когда они попадают в кровоток. Исследователи обнаружили, что некоторые опухолевые клетки сохраняют части этой генетической сигнатуры как «гипоксическую память» даже после того, как они были повторно оксигенированы.

«Раковые клетки имеют тенденцию становиться более агрессивными, поскольку они адаптируются к низким уровням кислорода, — говорит Гилкс, — но мы были удивлены, обнаружив, что клетки, которые подвергались гипоксии в первичной опухоли, сохраняли свои агрессивные свойства, даже когда они подвергались повторному оксигенированию в крови. «

В будущем уникальные свойства гипоксических клеток могут быть использованы в качестве биомаркеров для выявления пациентов с риском метастазирования или могут быть направлены непосредственно на терапию для предотвращения или ограничения метастазирования, предложила исследовательская группа.

Гипоксия встречается в 90% солидных опухолей и, как известно, оказывает неблагоприятное влияние на прогноз пациента. Однако мало что известно о том, как опухолевые клетки изменяются в ответ на низкое содержание кислорода. Гилкс говорит, что большинство исследовательских групп, включая ее собственную, растут и экспериментируют с опухолевыми клетками, используя те же концентрации кислорода, что и в обычном воздухе.

«Это на самом деле намного более высокий уровень кислорода, чем в нашем организме», — говорит Гилкс. «Например, средняя концентрация кислорода в ткани молочной железы составляет порядка 6-8%, в то время как солидные опухоли молочной железы имеют градиент концентрации кислорода, который в некоторых регионах достигает гораздо меньше 1% кислорода».

Для своих новых экспериментов, предназначенных для регистрации изменений, происходящих по мере того, как нормальные клетки молочной железы становятся злокачественными, Гилкс и его коллеги разработали экспериментальную систему, которая использует кислород в качестве переключателя, чтобы опухолевые клетки «загорались» флуоресцентным маркером после того, как они подвергаются воздействию низкого уровня кислорода 0,5% или менее, сопоставимого с уровнями, измеренными в опухолях человека.

Первый автор исследования и сотрудник лаборатории Гилкса, Инес Годе, использовал этот маркер, чтобы проследить за судьбой этих клеток, когда они размножались и перемещались в 2-мерных и 3-мерных тканевых «сферах» и «мини-органах». «Создан в лаборатории, а также у живых мышей на моделях рака молочной железы.

Используя флуоресцентную сортировку клеток для захвата красных или зеленых (лишенных кислорода) клеток рака молочной железы с последующим секвенированием РНК, ученые обнаружили, что экспрессия многих генных продуктов, включая интегрин альфа 10 (ITGA10) и церулоплазмин (CP), индуцируется в клетках, которые испытывали гипоксию в опухолях, но не в клетках, подвергшихся гипоксии в лаборатории. Диаграмма гипоксии на основе опухолей также была лучше при прогнозировании выживаемости пациентов без отдаленных метастазов, заключили они после изучения сходных данных генетической экспрессии первичных опухолей у более чем 1000 пациентов с раком молочной железы.

Среди следующих вопросов, на которые должны ответить, говорят исследователи, — являются ли постгипоксические опухолевые клетки в метастатических участках более устойчивыми к химиотерапии, чем другие клетки, и будет ли нацеливание на эти постгипоксические клетки полезным для лечения пациентов с метастатическим раком.

Другими исследователями Джона Хопкинса, участвовавшими в исследовании, были Ю Чжун Шин, Джулия Джу, Че Е и Гуаннан Ван.

Related Post

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *