Лабораторные исследования определяют потенциальный способ лечения рака человека мутациями ARID1A

Лабораторные исследования определяют потенциальный способ лечения рака человека с помощью мутаций ARID1A
                Мутации ARID1A Кредит: Алиша Томашевски Кредит: Алиша Томашевски

Новое исследование показывает, что опухолевые клетки, обедненные ARID1A — белком, который действует как супрессор рака, — становятся высокочувствительными к лекарствам противораковой поли-АДФ-рибоз-полимеразы (PARP) после лучевой терапии. Исследовательская группа предполагает, что исследование, проведенное исследователями онкологического центра им. Джона Хопкинса Киммела, может способствовать усилиям по лечению многих раковых заболеваний человека с потерей ARID1A, устойчивых к современным стандартным методам лечения.
                                                                                       

Предыдущие исследования показывают, что мутации ARID1A, которые предотвращают клеточную продукцию ARID1A, обнаруживаются примерно в 50% прозрачных клеточных карцином яичников, в 35% эндометриоидных эндометриоидных аденокарцином и в 30% эндометриоидных карцином яичников. Мутации ARID1A также часто обнаруживаются при раке печени, желудка, мочевого пузыря и поджелудочной железы. Препараты-ингибиторы PARP блокируют фермент PARP, который клетки используют для передачи сигналов и привлечения механизмов для восстановления повреждений их ДНК, что приводит к гибели опухолевых клеток. Рак с мутациями, вызывающими дефектные системы репарации ДНК, как правило, в большей степени зависит от PARP, чем рак с интактными системами репарации.

Отчет об исследовании был опубликован онлайн 13 июня в Clinical Cancer Research.

«Мутации ARID1A широко распространены в этих случаях рака человека. Цель исследования состояла в том, чтобы понять, что ARID1A обычно делает в клетках и какие клеточные функции нарушаются, если он теряется из-за инактивирующих мутаций», — говорит Ле-Мин Ши, MD, Ph.D., Richard W. TeLinde Заслуженный профессор кафедры гинекологии и акушерства в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и со-директор Программы по борьбе со злокачественными заболеваниями женщин в Онкологическом центре им. Джона Хопкинса. «Это позволяет нам разрабатывать эффективные методы лечения для уничтожения раковых клеток с помощью мутаций ARID1A или функциональной инактивации».

Радиационная обработка убивает опухолевые клетки, нанося непоправимый ущерб ДНК. Если в будущих клинических испытаниях будет показано, что опухоли с дефицитом ARID1A реагируют на облучение плюс ингибиторы PARP, это может дать новую возможность для лечения нескольких типов рака, у которых нет многих эффективных терапевтических вмешательств, таких как светло-клеточная карцинома яичника, прогрессирующий эндометрий или рак желудка, говорит он.

В своих экспериментах с раком эндометрия мыши и человека или нормальными клетками исследователи удалили ARID1A из клеток, чтобы определить, чувствительны ли ARID1A-истощенные клетки к фракционному облучению. Радиация вызывает повреждение ДНК и обычно используется для лечения рака печени, желудка, мочевого пузыря и гинекологических заболеваний. Исследователи обнаружили, что без ARID1A некоторые клетки не могли восстановиться после радиационного повреждения и умерли, говорит Ши.

Эти результаты побудили исследователей предположить, что клетки без ARID1A не могут эффективно восстанавливать ДНК. Однако, поскольку лечение одним только облучением не приводит к полному ответу, исследователи впоследствии проверили коллекцию лекарств, нацеленных на ключевые ферменты в путях восстановления ДНК, чтобы найти тот, который мог бы работать рука об руку с излучением, чтобы сделать опухолевые клетки еще более уязвимыми. , Их усилиями оказался один класс лекарств: ингибиторы PARP.

Затем исследователи организовали эксперимент, установив у мышей опухоли, состоящие из раковых клеток человека, и обработали мышей одним облучением, одним ингибитором PARP, комбинацией обоих методов или отсутствием лечения. Они обнаружили, что опухоли с дефицитом ARID1A значительно сокращались, когда мышей с опухолями лечили комбинированным облучением и ингибитором PARP, но не когда лечили одним облучением или ингибитором PARP. Этот противоопухолевый эффект сохранялся в течение длительного времени после лечения. Такое явление не было очевидным в опухолях с нормальным ARID1A или нормальных тканях.

Хотя радиационная обработка вызывает разрывы ДНК, раковые клетки с интактными системами репарации ДНК способны устранить некоторые повреждения, позволяя раковым клеткам продолжать делиться, говорят исследователи. Поскольку репарация ДНК так важна в биологии, существуют избыточные системы репарации ДНК. Двумя основными механизмами являются негомологичное присоединение конца (NHEJ) и гомологичная рекомбинация. Это исследование показало, что в ARID1A-мутированных клетках был затронут путь восстановления NHEJ, и эти раковые клетки полагались на гомологичную рекомбинацию для поддержания роста опухоли. Их результаты также объяснили, почему опухоли с дефицитом ARID1A лишь частично отвечают на лучевую терапию. Когда исследователи добавили ингибитор PARP для подавления восстановления гомологичной рекомбинации после облучения, способность к восстановлению ДНК в облученных мутантных раковых клетках ARID1A была сорвана, так как механизмы NHEJ и гомологичной рекомбинации были дефектными.

«Радиационно-индуцированные разрывы ДНК, которые не могут быть эффективно восстановлены в опухолях с дефицитом ARID1A, пропитывают эти опухолевые клетки для повышенной уязвимости к ингибиторам PARP», — объясняет Ши.

Несколько ингибиторов PARP клинически доступны и одобрены для лечения рака яичников и молочной железы, связанного с мутацией BRCA. По словам Ши, ранее ингибиторы PARP были протестированы против опухолей с дефицитом ARID1A, но с ограниченным успехом против этих опухолей. Новое исследование может помочь объяснить, почему, добавляет он.

Учитывая клиническую доступность ингибиторов PARP и установленную клиническую пользу местного облучения, ожидается, что следующим шагом будет определение безопасности и дозы этой комбинации в клиническом испытании I фазы, по словам соавторов Akila Viswanathan, MD , MPH, M.Sc., временный директор отделения радиационной онкологии и молекулярной радиации им. Джона Хопкинса, и Стефани Гайар, доктор медицинских наук, директор Гинекологического центра клинических исследований в Johns Hopkins.

Related Post

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *